Bisphosphonate - Springer Link

ste Punkt in der pädiatrischen Anwendung. Daher sollte derzeit die Therapie von Kindern mit Bisphosphonaten auf spezialisierte Zen- tren beschränkt bleiben.
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Monatsschr Kinderheilkd 2000 · 148:334–341 © Springer-Verlag 2000

Übersicht F. Rauch · Genetics Unit,Shriners Hospital for Children and Depts of Surgery and Human Genetics, McGill University,Montreal und Universitäts-Kinderklinik,Köln · E.Schönau · Universitäts-Kinderklinik, Köln · F. H. Glorieux · Genetics Unit,Shriners Hospital for Children and Depts of Surgery and Human Genetics,McGill University,Montreal

Bisphosphonate Anwendung in der Pädiatrie*

Zusammenfassung Medikamente aus der Klasse der Bisphosphonate sind sehr wirksame Inhibitoren der Knochenresorption, die in jüngster Zeit zunehmend auch in der Pädiatrie Verwendung finden.Bisher beschriebene Einsatzgebiete sind die Akuttherapie von Hyperkalzämiezuständen und die Dauertherapie von Erkrankungen, welche mit erniedrigter Knochenmasse (Osteogenesis imperfecta, idiopathische juvenile Osteoporose, sekundäre Osteoporose) oder erhöhtem Knochenumsatz (Hyperphosphatasie, fibröse Dysplasie) einhergehen.Am besten dokumentiert ist die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Therapie der Osteogenesis imperfecta, wo sie die Frakturrate verringern und die Mobilität deutlich verbessern können.Wenn auch die bisherigen Erfahrungen sehr ermutigend sind, bleibt doch der nicht ausreichend bekannte Einfluß einer Dauertherapie auf die Knochenentwicklung weiterhin der kritischste Punkt in der pädiatrischen Anwendung. Daher sollte derzeit die Therapie von Kindern mit Bisphosphonaten auf spezialisierte Zentren beschränkt bleiben. Schlüsselwörter Bisphosphonate · Knochenstoffwechsel · Metabolische Osteopathien · Osteogenesis imperfecta

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törungen des Knochenstoffwechsels sind im Kindes- und Jugendalter selten, können jedoch die körperliche Entwicklung schwer beeinträchtigen. Für viele dieser Erkrankungen ist keine medizinische Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit verfügbar. Dagegen sind bei Erwachsenen metabolische Osteopathien wie Osteoporose und Morbus Paget relativ häufig und werden in zunehmendem Maß mit Bisphosphonaten therapiert [14]. Hierbei handelt es sich um eine Wirkstoffklasse mit starker inhibitorischer Wirkung auf die Knochenresorption. In jüngster Zeit mehren sich vielversprechende Berichte über den Einsatz von Bisphosphonaten auch in der Pädiatrie. Diese Übersicht beschreibt einige für die praktische Anwendung dieser Medikamente relevante Grundlagen und faßt die bisherigen Erfahrungen mit ihrem Einsatz bei Kindern und Jugendlichen zusammen.

Pharmakologie und Wirkungsweise Bisphosphonate haben ein vom Pyrophosphat abgeleitetes Grundgerüst, wobei das Sauerstoffatom zwischen den Phosphoratomen durch Kohlenstoff ersetzt wurde (Abb. 1). Die Mitglieder der Bisphosphonatfamilie unterscheiden sich in den Seitengruppen dieses Kohlenstoffatoms [17]. Das erste in der klinischen Praxis verwendete Bisphosphonat war Etidronat, bei bem R1 aus einer Methylgruppe besteht. Die heute gebräuchlicheren Bisphosphonate Pamidronat und Alendronat enden in R1 mit einer Aminogruppe und werden

daher in der Literatur auch als Aminobisphosphonate bezeichnet (Tabelle 1). Bisphosphonate haben grundsätzlich 2 verschiedene biologische Wirkungen auf den Knochen [18]: Aufgrund ihrer physiko-chemischen Eigenschaften beeinträchtigen sie in hohen Konzentrationen direkt die Mineralisation. Daher wurde Etidronat gelegentlich eingesetzt, um die ektope Kalzifizierung bei Myositis ossificans zu verhindern [5]. Allerdings wird dabei auch die physiologische Mineralisation beeinträchtigt, was klinisch als Osteomalazie und (bei noch offenen Wachstumsfugen) als Rachitis in Erscheinung tritt [17]. Die zur Hemmung der Mineralisation führende Dosis ist bei allen bisher untersuchten Bisphosphonaten ähnlich. Heute werden Bisphosphonate jedoch fast ausschließlich dazu verwendet, die Knochenresorption zu hemmen. Dieser Effekt konnte bei den neueren Wirkstoffen deutlich verstärkt werden, so daß deren therapeutische Breite wesentlich größer ist [18]. Obwohl Bisphosphonate nur schlecht intestinal absorbiert werden (etwa 1% der oralen Dosis) [29], liegen oral applizierbare Präparationen vor. Intravenös verabreicht haben Bisphosphonate eine kurze Plasmahalbwertszeit (1–2 h), da sie sehr schnell an die Hydroxyapatitkristalle der Knochenoberfläche binden. Der nicht an Knochen fixierte * Diese Arbeit wurde unterstützt von den Shriners of North America und durch DFG-Stipendium Ra 803/1-1. Dr. F. Rauch Genetics Unit,Shriners Hospital;1529 Cedar Avenue; Montreal, Quebec H3G 1A6, Kanada& y d & : k c o l b n f /

Monatsschr Kinderheilkd 2000 · 148:334–341 © Springer-Verlag 2000

F.Rauch · E.Schönau · F.H.Glorieux Bisphosphonates – pediatric use Summary Bisphosphonates are a class of potent inhibitors of bone resorption which are increasingly used in pediatrics.Potential applications tested so far include short term treatment of hypercalcemia and continuous therapy in disorders with decreased bone mass (osteogenesis imperfecta, idiopathic juvenile osteoporosis, secondary osteoporosis) or increased bone turnover (hyperphosphatasia, fibrous dysplasia).The efficacy of bisphosphonates is best documented in the treatment of osteogenesis imperfecta, where they were shown to decrease fracture rate and to increase mobility.While these results are very encouraging, very little is known on the effect of long term bisphosphonate treatment on bone development. This remains the most critical aspect of their use in pediatrics.Therefore, pediatric use of bisphosphonates should at present be limited to specialised centers. Key words Bisphosphonates · Bone turnover · Metabolic osteopathy · Osteogenesis imperfecta

Abb.1 䉱 Chemische Struktur von Pyrophosphat und Bisphosphonaten

Anteil wird unverändert über die Nieren ausgeschieden, weshalb Weichteilgewebe nur kurzzeitig meßbaren Konzentrationen von Bisphosphonaten ausgesetzt ist [29]. Die Bindung an kalzifiziertes Gewebe ist so schnell und spezifisch, daß einige mit Technetium markierte Bisphosphonate in der Knochenszintigraphie verwendet werden [18]. Bisphosphonate binden bevorzugt an den Stellen der Knochenoberfläche, die in Resorption begriffen sind [49]. Der in das Knochenmineral eingebaute Anteil bleibt praktisch irreversibel gebunden und wird erst im Rahmen osteoklastärer Resorption wieder freigesetzt. Daher kann die biologische Halbwertszeit bei Erwachsenen über 10 Jahre betragen [29]. Im Kindesalter liegen keine Daten vor, doch ist aufgrund des sehr viel höheren Knochenumsatzes mit einer entsprechend schnelleren Elimination zu rechnen. Wie bereits erwähnt, sind die molekularen Wirkungsmechanismen der Bisphosphonate im einzelnen noch nicht bekannt [18]. Es steht jedoch fest, daß sie die Knochenresorption durch zelluläre Mechanismen inhibieren und nicht, wie ursprünglich angenommen, durch Veränderung der Eigenschaften mineralisierter Knochensubstanz [18].

Bisphosphonate vermindern die Anzahl und die Aktivität der Osteoklasten [36]. Da beim sog. Remodelling (Knochenumsatz ohne Änderung der äußeren Knochenform) Osteoblasten nur dort tätig werden, wo vorher Substanz resorbiert wurde, nimmt auch die Aktivität des Osteoblastensystems ab, sofern sie dem Remodelling dient [18]. Im Gegensatz zum Remodelling arbeiten Osteoblasten und Osteoklasten beim Modelling (Veränderung der äußeren Knochenform) räumlich getrennt. Daher kann z. B. die Knochenbildung an der Außenseite von langen Röhrenknochen trotz Hemmung der Osteoklasten an der Kortikalisinnenseite fortschreiten. Entsprechend nimmt am wachsenden Knochen unter einer Therapie mit Bisphosphonaten die Kortikalisdicke zu [21].

Klinische Anwendungen Die bisher veröffentlichten Berichte über die Behandlung pädiatrischer Patienten mit Bisphosphonaten umfassen weniger als 200 Fälle (zum Vergleich: bis 1996 wurden weltweit etwa 475000 Erwachsene allein mit Alendronat behandelt [13]. In den veröffentlichten Berichten über Bisphosphonate zur Akutoder Langzeittherapie v. a. in 3 patho-

Tabelle 1 Bisher in der Pädiatrie verwendete Bisphosphonate Substanzname

Etidronat Clodronat

Handelsname

Applikation Oral

i. v.

Diphos® Bonefos®, Ostac®

+ +

− +

Aredia® Fosamax®

− +

+ +

Aminobisphosphonate Pamidronat Alendronat

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Übersicht Tabelle 2 Bisherige Anwendungsgebiete von Bisphosphonaten in der pädiatrischen Literatur Indikation

Verwendetes Präparat

Literatur

Pamidronat i.v.

[7,8,25,26,30,32, 39–41,58,60,62,63]

Pamidronat i.v. Pamidronat i.v. Alendronat i.v. Clodronat oral Etidronat oral,Pamidronat i.v. Etidronat oral,Pamidronat i.v.und oral Pamidronat i.v.

[10,21] [4,10 24] [16] [28] [55] [11,56,57] [6,12]

Akut Hyperkalzämie Chronisch Osteogenesis imperfecta Idiopathische juvenile Osteoporose Steroidinduzierte Osteoporose Chronische juvenile Arthritis Zerebralparese Familiäre Hyperphosphatasie Fibröse Dysplasie

physiologisch unterschiedlichen Situationen eingesetzt: in Hyperkalzämiezuständen, bei verringerter Knochenmasse und bei erhöhtem Knochenumsatz (Tabelle 2).

Akuttherapie Hyperkalzämie Bisphosphonate hemmen schnell und zuverlässig die Knochenresorption, wodurch der Zustrom von Kalzium (und Phosphor) vom Knochengewebe ins Blut herabgesetzt wird. Dieser Effekt läßt sich zur Behandlung von Hyperkalzämie ausnutzen. In der Tumor-assoziierten Hyperkalzämie Erwachsener gelten Bisphosphonate mittlerweile als Medikamente der ersten Wahl [17]. In einigen Fällen wurden Bisphosphonate auch bei Kindern erfolgreich zur Behandlung von Hyperkalzämiezuständen eingesetzt. Die auslösenden Ursachen waren dabei Malignome [8, 26, 30, 58, 63], Immobilisation [7, 25, 32, 39, 41, 60], Knochenmarktransplantation bei Osteopetrose [40], Nieren- und Lebertransplantation bei primärer Oxalose [62]. In diesen Fällen wurde ausnahmslos i. v. Pamidronat eingesetzt. Abhängig vom Dosierungsschema wurde von einem deutlichen Absinken des Serumkalziums innerhalb von Stunden bis Tagen berichtet.

liegen bei Erkrankungen vor, die mit einer zu niedrigen Knochenmasse (Osteoporose) einhergehen. Osteoporose kann als eigenständige Erkrankung auftreten oder als Sekundärfolge anderer Krankheiten oder deren Therapie entstehen. Osteogenesis imperfecta (OI): OI ist die häufigste Form der primären Osteoporose im Kindesalter. Durch einen genetischen Defekt (häufig in einer der beiden Molekülketten von Kollagen Typ I) sinkt die Sekretionsleistung der Osteoblasten [33]; der Aufbau organischer Knochenmatrix ist gestört. Das klinische Spektrum ist sehr breit und reicht von nur gering erhöhter Knochenfragilität bis zum fast vollständigen Fehlen von mineralisiertem Knochen mit perinataler Letalität [46]. In den letzten 10 Jahren sind eine Reihe von Fallbeschreibungen erschie-

nen, die einen positiven Effekt von Bisphosphonaten auf den Verlauf von OI dokumentierten (zusammengestellt in Brumsen et al. [10]). Diese Einzelbeobachtungen gaben Anlaß zu einer größer angelegten systematischen Beobachtungsstudie [21]. 30 OI-Patienten von 3–16 Jahren mit schwerem Krankheitsverlauf erhielten in 4monatlichen Intervallen i. v. Pamidronat verabreicht. Nach dem ersten Therapiezyklus verschwanden die für schwere OI-Formen typischen Knochenschmerzen innerhalb weniger Wochen, und der Muskeltonus nahm zu. Die Therapie wurde v. a. deshalb alle 4 Monate verabreicht, weil die Patienten bei längeren Intervallen wieder über zunehmende Knochenschmerzen und Kraftlosigkeit klagten. Langfristig stieg die vorher stagnierende Flächenknochendichte der Lendenwirbelsäule deutlich an (Abb. 2). Die Kortikalisdicke nahm zu, keilförmige oder komprimierte Wirbelkörper begannen sich wieder aufzurichten (Abb. 3). Trotz deutlich erhöhter körperlicher Aktivität (und den damit verbundenen Frakturrisiken) nahm die Frakturrate um 65% ab. Das Behandlungsergebnis scheint nach den bisherigen Erfahrungen noch besser zu sein, wenn die Therapie bereits in den ersten 2 Lebensjahren begonnen wird [38]. Mittlerweile werden über 100 Kinder und Jugendliche mit OI seit bis zu 6 Jahren nach dem gleichen Therapiekonzept behandelt. Ein objektivierbarer Behandlungserfolg verschiedenen Ausmaßes findet sich bei allen Patienten (röntgenologisch, Flächenknochendichte, Muskelkraft). Der subjektive Therapiegewinn

Langzeittherapie Verringerte Knochenmasse Die umfangreichsten Erfahrungen mit Bisphosphonattherapie im Kindesalter

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Abb.2 䉱 Verlauf vor und während Pamidronattherapie bei einem Mädchen mit Osteogenesis imperfecta Typ IV.Therapiebeginn im Alter von 10 Jahren. Flächenknochendichte (areal bone mineral density; aBMD) und kreatininbezogene Urinausscheidung des N-terminalen Telopeptids von Kollagen Typ I (NTx; Einheit pmol/µmol). Jeder Keil markiert einen Therapiezyklus mit je 3 Infusionen

Abb.3a, b 䉱 a September 1994, b Februar 1996. Lendenwirbelsäule vor und nach 17 Monaten Pamidronattherapie bei einem Mädchen mit schwerer Osteogenesis imperfecta. Alter bei Therapiebeginn 8 Jahre Abb.4 䉱 Metaphysäre Linien als Folge von zyklischen Pamidronatinfusionen

mag daran abzulesen sein, daß bei keinem dieser Patienten die Therapie auf eigenen Wunsch oder den der Eltern beendet wurde. Wie lange die Behandlung fortgeführt werden sollte, ist derzeit aber noch unklar. Die zyklische i. v. Therapie mit Pamidronat ist die erste medikamentöse Intervention, die den klinischen Verlauf von OI deutlich verbessert. Dies mag überraschen, da die Krankheitsursache – eine genetisch bedingte Synthesestörung des Osteoblasten – nicht beeinflußt wird. Eine mögliche Erklärung besteht darin, daß Pamidronat die „Osteoblasteninsuffizienz“ durch Inhibition der Knochenresorption teilweise kompensiert [45]. Somit wird die Aufgabe der Osteoblasten erleichtert, einen für die mechanischen Belastung adäquaten Knochen aufzubauen. Da der Knochen stabiler wird und Knochenschmerzen verschwinden, kann zudem schneller Muskulatur aufgebaut werden, was durch erhöhte mechanische Stimulation die Knochenbildung weiter unterstützt [20]. Deswegen sind konsequente Physiotherapie und Ermutigung zu körperlicher Betätigung (unter Vermeidung von Kontaktsportarten!) ein unverzichtbarer Bestandteil des Therapiekonzepts [21].

Idiopathische juvenile Osteoporose: Dies ist eine erworbene Form der primären Osteoporose, die mit einer vorübergehend stark erniedrigten Osteoblastenfunktion einhergeht [22]. Die Seltenheit der Erkrankung, ihr sehr variabler Verlauf und die Tendenz zur Spontanheilung machen es schwierig, die Wirksamkeit einer medikamentösen Behandlung zu objektivieren. In einzelnen Fällen wurde ein kausaler Zusammenhang zwischen der Therapie mit Pamidronat und der Verbesserung des klinischen Bilds postuliert [4, 10, 24]. Sekundäre Osteoporose: In einer Studie über Kinder mit chronischer juveniler Arthritis hatte Clodronat einen positiven Effekt auf die volumetrische Knochendichte [28]. Fallberichte sind weiterhin über die erfolgreiche Therapie von Osteopenie in der Folge von Zerebralparese [55] und chronischer Neutropenie erschienen [7]. Ein potentiell wichtiges Einsatzgebiet für Bisphosphonate könnte in Zukunft auch in der Pädiatrie die Vermeidung und Therapie des Knochenverlusts durch Kortikosteroide werden. Allerdings wurde für diese Indikation die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei Kindern bisher nicht nachgewiesen, wenn auch in Einzelfällen von einem

guten Therapieerfolg berichtet wurde [16]. Bei Erwachsenen können Bisphosphonate sowohl zur Therapie als auch zur Prävention von Knochenverlust unter Kortikosteroiden eingesetzt werden [1, 47].

Erhöhter Knochenumsatz Bisphosphonate binden bevorzugt an Skelettabschnitten mit hohem Knochenumsatz [18]. Daher reduzieren sie mit großer Effektivität pathologisch erhöhten Knochenmetabolismus. Bei Kindern sind Krankheiten mit pathologisch erhöhtem Knochenstoffwechsel sehr selten. Die familiäre Hyperphosphatasie ist durch eine generalisierte Beschleunigung des Knochenstoffwechsels charakterisiert [56]. In einigen Fällen führte die Therapie mit Bisphosphonaten zu einer biochemischen und klinischen Verbesserung [11, 56, 57]. Lokalisiert erhöhter Knochenumsatz findet sich bei der fibrösen Dysplasie. Die Krankheit wird durch somatische Mutationen im Gs-α-Gen verursacht, welche zur Aktivierung von Osteoblasten führen [43,61].Obwohl also primär eine Überaktivität der Osteoblasten zugrundeliegt, kann der Prozeß offenbar durch Bisphosphonate beeinflußt werden. Die bei ausgeprägtem Befall erhöhten systemischen Marker des Knochenstoffwechsels können mit i. v. Gaben von Pamidronat normalisiert werden [6, 12]. Knochenschmerzen nehmen deutlich ab, und bei einigen (erwachsenen) Monatsschrift Kinderheilkunde 4·2000

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Übersicht Patienten wurde ein Auffüllen lytischer Knochenläsionen beobachtet [12].

Sonstige Einsatzgebiete Beim Morbus Gaucher könnte eine erhöhte Osteoklastenaktivität in der Umgebung von Gaucher-Zellen bei der Ätiologie der rezidivierenden „Knochenkrisen“ beteiligt sein [35]. Langzeitbehandlung mit oral verabreichtem Pamidronat senkte bei 5 Jugendlichen die Häufigkeit von Knochenkrisen [48]. Bisphosphonate werden bei Erwachsenen zur Behandlung von osteolytischen Knochenmetastasen eingesetzt [34]. Sie reduzieren außerdem die Häufigkeit von Knochen- und Weichteilmetastasen bei Brustkrebs [15]. Ob Bisphosphonate den Verlauf von malignen Erkrankungen im Kindesalter beeinflussen können, ist bisher nicht bekannt.

Nebenwirkungen Die kurzfristige Verträglichkeit von Bisphosphonaten ist i. allg. gut, schwerwiegende Nebenwirkungen sind bei sachgerechter Anwendung sehr selten. Der kritischste Punkt ihrer Anwendung im Kindesalter ist jedoch sicherlich der noch nicht ausreichend bekannte langfristige Einfluß auf die Knochenentwicklung [3].

Akute Nebenwirkungen Bei Kindern kommt es in fast 90% der Fälle am Tag nach der ersten Pamidronatinfusion zu Fieber mit grippeähnlichen Symptomen, der sog.„Akutphasereaktion“ [2, 21]. Dabei kann das Creaktive Protein ansteigen, häufig sinken Lymphozyten, Granulozyten und Thrombozyten leicht ab [23, 50]. Dieser Effekt könnte auf erhöhte Plasmakonzentrationen von Interleukin-6 und Tumornekrosefaktor α zurückzuführen sein [50]. Die Symptome sind selbstlimitierend (1–2 Tage) und treten bei nachfolgenden Infusionen in der Regel nicht mehr auf [21]. Trotzdem scheint es angesichts absinkender Lymphozytenund Granulozytenzahlen und in vitro nachgewiesener Hemmung verschiedener Immunfunktionen durch Bisphosphonate [37] nicht ratsam, während florider Infekte Pamidronatinfusionen zu verabreichen.

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Nach der Infusion von Bisphosphonaten sinken die Serumspiegel von Kalzium und Phosphor innerhalb weniger Stunden deutlich ab [21]. Das Gesamtkalzium im Serum fällt dabei oft auf Werte zwischen 1,8 und 2,0 mmol/l. Dies kann mit einem positiven Chvostek-Zeichen einhergehen, führt aber beim ausreichend mit Vitamin D versorgten Kindern aller Regel zu keinen klinischen Symptomen. Bei einer oralen Kalziumzufuhr um 1 g/Tag normalisiert sich das Serumkalzium innerhalb von 2–4 Wochen [21]. Durch den Abfall des Serumkalziums wird kurzfristig die Sekretion von Parathormon stimuliert. Langfristig sind die Parathormonspiegel aber meist unverändert. Bei schneller, hochkonzentrierter i. v. Gabe von Pamidronat entstehen im Blutkreislauf unlösliche Komplexe [18], was zum akuten Nierenversagen führen kann [9]. Daher ist es wichtig, Pamidronat in nicht weniger als 250 ml isotonischer Kochsalzlösung zu verdünnen und die Infusion langsam zu verabreichen (über 3–4 h). Im Zusammenhang mit Pamidronatinfusion sind bei Erwachsenen in seltenen Fällen transitorische okuläre Nebenwirkungen wie Konjunktivitis, Episkleritis und Uveitis aufgetreten [31]. Aminobisphosphonate können bei oraler Applikation schwerwiegende gastrointestinale Irritationen, insbesondere Ösophagitis, auslösen, wenn sie nicht korrekt eingenommen werden [2, 13]. Dazu gehört die Einnahme auf nüchternen Magen, zusammen mit mindestens 180 ml Wasser. In den 30 min nach der Einnahme muß der Oberkörper in einer vertikalen Stellung verbleiben [13]. Bei jungen Kindern und manchen Schwerbehinderten ist daher die orale Anwendung nicht möglich.

Langfristige Nebenwirkungen Da Bisphosphonate den Knochenmetabolismus reduzieren, könnte die Gefahr bestehen, sowohl das Längenwachstum als auch das Modellieren der äußeren Knochenform zu beeinträchtigen. In der Tat treten diese Effekte auf, wenn wachsende Ratten hochdosiert Bisphosphonate erhalten [27, 51]. In der bisher größten Studie über Bisphosphonattherapie im Kindesalter [21, 38] war jedoch bei Kindern mit OI das Längenwachs-

tum unter der Behandlung nicht beeinträchtigt, sondern nahm tendenziell sogar zu. Dies deckt sich mit den Erfahrungen aus einer kleineren Serie [10]. Übersupprimierung des Knochenstoffwechsels durch Dauertherapie in sehr hoher Dosierung führt im Tierversuch zu einem Osteopetrose-ähnlichen Bild mit erhöhter Knochenfragilität [19, 42]. Diese Effekte werden bei niedriger Dosierung nicht beobachtet [27, 52]. Bei Kindern wurde diese potentielle Nebenwirkung bislang nicht beschrieben. Im wachsenden Skelett entwickeln sich unter der Behandlung mit Bisphosphonaten an der Grenze zwischen Epiphysenfuge und Metaphyse röntgendichte Zonen [21, 59].Wird die Therapie zyklisch i. v. verabreicht, erscheinen diese Zonen als dünne metapysäre Linien, welche sich mit fortschreitendem Wachstum von der Epiphysenfuge zu entfernen scheinen (Abb. 4) [21]. Bei oraler Dauertherapie entsteht hingegen ein sich kontinuierlich verbreiterndes metaphysäres Band [59]. Diese radiologischen Veränderungen bleiben einige Jahre lang erkennbar und scheinen die Knochenstabilität nicht zu beeinträchtigen. Bisphosphonate der ersten Generation hatten eine geringe therapeutische Breite, so daß gelegentlich die Knochenmineralisation beeinträchtigt wurde. Diese Nebenwirkung ist bei neueren Bisphosphonaten selten [17]. Allerdings findet sich in der Literatur der häufig zitierte Fall eines 13 Jahre alten Jungens mit polyostotischer fibröser Dysplasie, der unter Therapie mit Pamidronat eine Rachitis und Osteomalazie entwickelte [12]. Ob ein kausaler Zusammenhang mit der Therapie bestand, ist aber unklar, da Hypophosphatämie und Mineralisationsdefekte auch im Rahmen der fibrösen Dysplasie auftreten [44]. Über die langfristigen Folgen einer im Kindesalter durchgeführten Bisphosphonattherapie gibt es kaum veröffentliche Daten. Im Shriners Hospital (Montreal, Kanada) werden derzeit mehr als 150 Kinder und Jugendliche mit Pamidronat behandelt. In einem Behandlungszeitraum von bis zu 6 Jahren wurden bisher keine klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen auf das Skelettsystem beobachtet. Bei keinem Patienten mußte die Behandlung wegen Nebenwirkungen beendet werden.

Die bisherigen Erfahrungen lassen also auf eine gute Verträglichkeit von Bisphosphonaten auch im Kindesalter schließen, doch ist eine endgültige Beurteilung anhand der wenigen vorliegenden Daten nicht möglich. Daher dürfen in Nordamerika Bisphosphonate z. Z. nur im Rahmen von genehmigten Studien an Kinder verabreicht werden.

Praktische Durchführung der Therapie Pädiatrische Richtlinien für die Therapie mit Bisphosphonaten gibt es bislang nicht. Daher findet sich in der Literatur eine Vielzahl unterschiedlicher Therapieregimes, was verallgemeinernde Aussagen über den Behandlungserfolg

und etwaige Nebenwirkungen wesentlich erschwert. Bisher wurde nur eine Studie veröffentlicht, die mehr als 10 einheitlich behandelte Patienten umfaßt [21]. Tabelle 3 zeigt eine leicht vereinfachte Fassung des verwendeten Therapieprotokolls, das sowohl zur Behandlung von OI [21, 38] als auch der fibrösen Dysplasie verwendet wird [6]. Jeder Therapiezyklus wird während eines 3tägigen stationären Aufenthalts verabreicht. Besonders erwähnenswert ist, daß dieses Protokoll vor Therapiebeginn eine Knochenbiopsie vorsieht, sofern keine Kontraindikationen bestehen. Die histologische und histomorphometrische Untersuchung der Biopsie dient einerseits der Diagnosesicherung und ermöglicht andererseits, später Wirkungen und

Tabelle 3 Behandlungs- und Diagnostikschema bei zyklischer i. v.Therapie mit Pamidronata (adaptiert nach Glorieux et al. [21]) Therapie 1.Therapieblock Vor Therapiebeginn

Tag 1 Tag 2 Tag 3

4 Monate später: 2.Therapieblock

Pamidronat 0,5 mg/kg Tag Pamidronat 1 mg/kg Tag Pamidronat 1 mg/kg Tag

Pamidronat 1 mg/kg Tag

Pamidronat 1 mg/kg Tag Pamidronat 1 mg/kg Tag Weitere Therapieblöcke wie 2., alle 4 Monate 1mal jährlich alle 2 Jahre

Untersuchungen

Radiologisch: Dokumentation aller Skelettveränderungen; „Knochendichte“; Röntgen linke Hand (Knochenalter, Metakarpalindex); Blutbild Serum: Ca, P, AP, PTH; Kreatinin, 25−OH-Vitamin D, 1,25−OH-Vitamin D Urin: Ca, NTx Knochenbiopsie Vor und nach Infusion: Ca, P, Kreatinin im Serum Vor und nach Infusion: Ca, P, Kreatinin im Serum Vor Infusion: Ca, P, Kreatinin im Serum Nach Infusion: Blutbild; Ca, P, Kreatinin im Serum; Ca, NTx im Urin „Knochendichte“ Vor Infusion:Blutbild;Ca,P,AP,PTH,Kreatinin im Serum; NTx im Urin Nach Infusion: Ca, P, Kreatinin im Serum Vor und nach Infusion: Ca, P, Kreatinin im Serum Vor Infusion: Ca, P im Serum Nach Infusion: Blutbild; Ca, P, Kreatinin im Serum; Ca, NTx im Urin

Verlaufskontrolle Skelettveränderungen; Röntgen linke Hand Knochenbiopsie

AP alkalische Phosphatase; NTx N-terminales Telopeptid von Kollagen Typ I; PTH Parathormon a In mindestens 250 ml 0,9%iger NaCl-Lösung über 3–4 h infundiert

evtl. Nebenwirkungen auf das Skelettsystem zu charakterisieren. Die Aussagekraft indirekter Analysen von Knochenmasse und -metabolismus („Knochendichte“, Serum- und Urinmarker des Knochenstoffwechsels) ist im Kindesalter aufgrund methodologischer Probleme begrenzt [53, 54]. Dennoch können diese indirekten Methoden zur Abschätzung des Therapieergebnisses nützliche Informationen liefern. Zur Bestimmung der „Knochendichte“ sind grundsätzlich Techniken wünschenswert, die nicht von der Knochengröße und -form beeinflußt werden. Während eines Therapiezyklus sind besonders Serumkalzium und Phosphor zu überwachen und ggf. oral zu substituieren. Die Urinausscheidung von Kalzium sinkt am 3. Tag der Therapie meist auf 0. Der im Urin bestimmbare Knochenresorptionsmarker „N-terminales Telopeptid von Kollagen Typ I“ fällt während des ersten Therapiezyklus typischerweise um 50–80% ab (Abb. 2). Die alkalische Phosphatase sinkt meist um 15–20%.

Schlußfolgerungen Bei verschiedenen pädiatrischen Knochenerkrankungen konnten mit Bisphosphonaten vielversprechende Resultate erzielt werden. Jedoch sind die bisherigen Erfahrungen meist auf Einzelfälle oder Gruppen von wenigen Patienten beschränkt. Am besten dokumentiert ist die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Therapie der Osteogenesis imperfecta. Auch diese Ergebnisse basieren aber lediglich auf unkontrollierten Verlaufsbeobachtungen. Daten aus einer vor kurzem begonnenen Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie mit oral verabreichtem Alendronat werden erst in einigen Jahren verfügbar sein. Viele andere potentielle pädiatrische Indikationen für Bisphosphonate sind wahrscheinlich zu selten oder die Krankheitsbilder zu heterogen, als daß ein einzelnes Zentrum den Therapieeffekt objektivieren könnte. Hierfür sind Multizenterstudien unerläßlich. Für die praktische Anwendung von Bisphosphonaten in der Pädiatrie besteht eine Reihe von offenen Fragen: ● ●

Gibt es langfristige Nebenwirkungen? Welches Präparat soll verwendet werden? Monatsschrift Kinderheilkunde 4·2000

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Übersicht ●

● ●

Ist i. v. oder orale Therapie vorzuziehen? Mit welchem Dosierungsschema? Wie lange kann und soll die Therapie bei angeborenen bzw. chronischen Zuständen durchgeführt werden?

Solange über diese Punkte keine Klarheit herrscht, sind Bisphosphonate in der Kinderheilkunde als experimentelle Therapieform zu betrachten. Ihre Anwendung sollte daher vorerst auf spezialisierte Zentren beschränkt bleiben.

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